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改进人类性别发育障碍的基因诊断

2021年09月15日 00:07来源:网络搜索手机版

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尽管性发育障碍(DSD)是全世界最常见的先天性发育疾病之一,但由于缺乏认识和研究资金的支持,因此,对其最佳管理模式仍然不确定。在DSD表型的掩护下,由于分子遗传学诊断常常无法得出可靠结果,因此确定个体状况是一项挑战。这对患者及其家属产生了心理社会和健康相关的影响。新的基因组学方法有可能通过更好地检测蛋白质编码变体和确定未被充分认识的病因(如嵌合体、结构的、非编码或表观遗传的变体)来解决这一僵局。最终,希望得到更好的结果数据、对分子机制的更好理解以及更高的公众认知,进而结束与DSD患者相关的耻辱感。

基因检测在临床的应用

DSD诊断的传统方法是逐步分层,从临床表型和核型分析开始,以确定随后的内分泌分析,然后进行基因测试(通常仅限于单个候选基因)以解决疑难病例。多年来,人们提出了许多算法,试图简化诊断过程,但在遗传诊断方面还需要取得进展。除了CAH和染色体DSD(如45、X和47、XXY和变异)之外,临床上可用的基因检测技术无法对超过一半的病例进行分子诊断。其中,46,XY核型的 DSD诊断率特别低。

新生儿的先天性肾上腺皮质增生(CAH)筛查

由于CYP21A2缺乏(~1:15000),46,XX核型的生殖器异型性个体中绝大多数(90–95%)DSD与CAH相关。由于与这种疾病相关的危及生命的盐代谢异常可以治疗,因此,CYP21A2缺乏症现在是世界许多地区新生儿筛查的一部分。然而,最近对美国各州使用的方案进行的一项调查表明,标准和技术没有标准化,导致测试阳性预测值(PPV)很低,从0.7%到50%不等。该检测是生化测试,但因为该致病基因的检测很复杂,不适合筛查。大多数CAH病例仅通过内分泌测试进行诊断,因此,我们对基因型和预后之间的相关性的理解仍然不足以使治疗适应特定的基因型。

性染色体核型鉴定

对于不典型生殖器的新生儿的评估,核型分析仍然是参考的测试(表2)。然而,建议对X和Y染色体和SRY进行间期荧光原位杂交,因为该检测速度更快(24小时比1-2周)。约15%的DSD被认为是染色体DSD,包括Klinefelter综合征、具有Y染色体参与的Turner综合征变异体(通常为嵌合体45,X/46,XY,带或不带等双着丝粒Y),X染色体片段缺失或含有SRY的Y片段易位到X染色体.无创产前筛查(NIPS)通过游离细胞DNA检测非整倍体,许多父母现在可能在怀孕10周左右就知道了他们孩子的性染色体,因此DSD也越来越多地通过这种方式确定。这种筛查对性染色体的准确性低于唐氏综合征的染色体核型分析(唐氏综合征的敏感性和特异性接近100%)。据报道,性染色体非整倍体NIPS的PPV为32–57.6%,45,X(特纳综合征)的PPV为18–21%,Klinefelter综合征(47,XXY)的PPV为39%–90%。

如果NIPS表明性染色体的完整性正常,随后的超声显示其他性别的典型生殖器(在报道的妊娠女性中1/14300)可能提示DSD。在一系列研究中,约1/3的病例(试管贴错标签或超声波性别识别错误)诊断有误,DSD在出生时实际诊断率为36%。因为NIPS只是一个筛查,需要进行后续的确认性基因检测(核型或微阵列),并为此制定了处理方案。

染色体芯片

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